«Это не кнопку на сайте поменять». Как создаются новые лекарства и сколько это стоит

Всем привет! Меня зовут Самат Галимов, и это подкаст «Запуск завтра». Как технический директор я пытаюсь разобраться, как устроены сложные и интересные штуки. Я зову профессионала, с которым можно поговорить простым человеческим языком. Сегодня мы разберемся в том, как придумывают новые лекарства. Эта история сама по себе дико интересная, и сложная, и очень необычная, про которую мало кто знает. С другой стороны, эпизод во многом оказался о том, как вообще происходит создание чего-то нового, принципиально нового, того, чего раньше не было, так называемой R&D, Research and Development. Я не ожидал этого, когда начинал записывать этот эпизод, но оказывается есть довольно много параллелей с тем, как работают IT-компании и фарм-корпорации. И внезапно в некоторых областях фарм-корпорации гораздо круче, чем IT. Сейчас мы узнаем про индустрию, в которой цена ошибки— это 10 лет работы и миллиарды долларов. Это подкаст студии «Либо/Либо», и мы его сделали вместе с сервисом онлайн-образования Яндекс Практикум. Обычно здесь я рассказываю, что такое Яндекс Практикум, но в этом сезоне мы решили сделать по-новому. У Практикума есть курсы не только для начинающих, тех, кто входит в IT, но и для опытных программистов. Часто поменять профессию внутри IT, например, из мобильного разработчика стать бэкэнд-разработчиком, бывает очень страшно. Я буду приглашать наставников с разных курсов Яндекс Практикума, чтобы они делились своими историями о том, с какими трудностями сталкиваются их студенты и как они их преодолевают. Сейчас вы услышите Диму Шеламова, наставника курса языка программирования Go. Один из моих студентов, Егор, пришел на курс, когда ему было 17 лет, и он на тот момент Когда он к нам поступил на первый спринт, мы ему сказали, Егор, ну смотри, если ты хочешь учиться, давай тогда быстренько проходи синтаксис, вот тебе неделя. И за неделю он это все освоил. Мне всегда приятно видеть это. не с ним проводили, общались, потому что видно было, что нужна поддержка, нужна помощь. И тем не менее Егор, он закончил курс. Он сдал хорошую, достойную дипломную работу. Более того, преуспел настолько, что в том числе в Go-разработчика непосредственно после этого окончания. В Яндекс Практикуме есть бесплатный курс по основам ГО. Ссылка на него в описании к этому эпизоду. Если вы хотите поменять профессию внутри IT, но боитесь, что у вас не получится, можете попробовать это сделать с Яндекс Практикум. Там вас всегда сможет поддержать наставник. Не бойтесь заниматься тем, что вам интереснее.

Всем привет. Меня зовут Анна Костикова. Я работаю в компании Novartis. Это одна из самых крупных фармацевтических компаний в мире. Я работаю директором по дат-сайенс и машинному обучению и руковожу большой командой, которая занимается именно этим.

Как часто появляются новые лекарства?

В среднем со стороны FDA. Это основное агентство, которое регулирует выпуск новых лекарств в Соединенных Штатах.

И это золотой стандарт.

FDA – очень строгая организация, и они очень всё качественно делают. Они одобряют от 15 до 40 лекарств в год. И это не очень много, на самом деле. Часть из этих лекарств одобряется как label extension, то есть это то лекарство, которое уже было одобрено, и добавляется новая дополнительная какая-то индикация, то есть заболевание, к которому это лекарство может пойти. А часть лекарств – это совсем новые лекарства, и это всегда большое событие на рынке. Все очень-очень радуются, потому что это, скорее, редкое событие.

Все знают историю про открытие пенициллина. Наверняка слышали, там типа случайно оставили, потом заметили, и вот, значит, получилось. А как создаются новые лекарства сегодня?

Ох, это вообще очень сложный и нетривиальный процесс, потому что вся эта индустрия, она как бы в своих начальных этапах развития, она работала, скажем так, по наблюдательному принципу, вот похоже на пенициллин. То есть кто-то когда-то заметил, что если съесть, например, кусочек вот такого-то растения, то произойдёт какой-то интересный эффект, может быть положительный, может отрицательный. И вся индустрия строилась на выделении из естественных продуктов вот того элемента, который, возможно, имеет вот этот положительный эффект. Но проблема заключалась в том, что вот в такой разработке лекарств ты до конца не понимаешь, как именно это лекарство работает. Что происходит внутри, часто было неизвестно. Но потихонечку вся концепция того, как должны разрабатываться лекарства, она поменялась, и люди стали пытаться разобраться с тем, что, может быть, нам стоит не просто по наблюдательному принципу что-то увидеть в природе, а потом это использовать, а, во-первых, сначала понять, что в организме ломается, понять, как это что-то можно, скажем так, улучшить, и потом придумать, как создать такое лекарство. И это называется rational drug design, то есть рациональное создание лекарств, когда ты используешь научные подходы и разбираешься в том вообще, что там внутри у человека не работает. Большинство новых лекарств, конечно, создаются с помощью вот этого рационального метода создания лекарств. Первая вещь, которую нужно понять, это как вообще устроена болезнь. И тут на самом деле сразу возникает масса вопросов, потому что в целом, несмотря на то, что кажется, что вот врачи обычно знают, чем болеет человек, и они могут поставить этот диагноз, на самом деле огромное количество заболеваний, которые есть у человека, во-первых, достаточно сложно диагностировать. Иногда от момента того, что у человека появляются какие-то симптомы, до того, чтобы был поставлен правильный диагноз, может проходить несколько лет или даже намного дольше. Во-вторых, внутри самих заболеваний есть огромная гетерогенность, то есть, субпопуляций, субтипов и так далее. То есть, это часто бывает не одно заболевание на самом деле или заболевание с похожим фенотипом, то есть, то, как это проявляется у человека, но с разными патологическими процессами. И вот выстраивание вот этой картины того, а вообще что из себя представляет эта болезнь, это на самом деле достаточно сложный, трудоёмкий, дорогостоящий процесс.

Я правильно понял, что мы пытаемся понять механизм действия болезни для того, чтобы понять, на какой цепочке мы сможем его прервать?

Да, примерно так. То есть какая патология есть внутри, специфичная к этой болезни, и какая патология ключевая для того, чтобы если на неё ты воздействуешь, то что-то улучшится. Это очень сложно, потому что у тебя часто бывает, что когда человек болеет каким-то заболеванием или у него какой-то хроническое заболевание появляется, у него дезрегулировано очень много элементов. И выбор того, а на что во всей этой цепочке нужно повлиять и надеяться на то, что это поможет, это очень сложно. Потому что это как раз таки в этом-то и есть вся наука, чтобы разобраться, как эти внутренние взаимосвязи между разными дезрегулированными элементами устроены, и есть ли там какой-то исходный элемент, на который можно повлиять.

Мне очень понятно, что ты объясняешь, потому что в инженерной науке, когда ты управляешь большими системами, понятно, что Twitter очень большая система, но даже мои стартапы, там десятки, сотни сервисов, есть прямо специальное действие, называется root cause analysis, когда ты пытаешься понять, в чем корень проблемы и починить его. Иногда ты даже не можешь его найти, ты просто тушишь пожары в процессе и в процессе случайно натыкаешься.

Абсолютно.

Окей, первая проблема— понять болезнь.

понять болезнь, понять, как она устроена, какие есть взаимосвязи. Регуляторные организации очень любят, когда ты можешь им точно объяснить, почему то, что ты пытаешься таргетировать вот этот конкретный элемент, ты думаешь, что это приведёт к положительному результату на фенотипе, который намного более комплексный. Потому что Если брать, ну, сложные заболевания, на самом деле, любые, например, там, остеоартрит, да, у тебя внешний фенотип человека, он очень многофакторный, меняется масса всего, на самом деле. Есть ощущение, там, боли, как ходьба меняется, как выглядит воспалительный процесс, там, в коленке, например, как выглядят, собственно, изменения, там, в разных частях сустава или внутриколенной жидкости и так далее. То есть много-много всего меняется, Но это такие большие элементы в нашем организме. А ты пытаешься найти конкретный маленький элемент, молекулку, которой, если ты там поменяешь экспрессию или заблокируешь определённый протеин, это белок, то это поменяет всю вот эту сложную концепцию. Представь, что у тебя на Google Maps есть сложное красивое здание, но всё, что ты можешь поменять, чтобы перестроить конструкцию этого здания, – это один пиксель. Вот. И тебе надо объяснить, почему, если ты поменяешь этот пиксель, всё здание изменится. Примерно такая же у нас и есть задача. И очень часто именно вот эта вот задача, она финансируется не фармацевтическими компаниями, хотя они тоже это делают очень активно. То есть, внутри фармы обычно есть целые команды, которые так и называются target discovery, обнаружение новых мишеней. Но это как бы считается то, что называется basic research, то есть, это базовая наука, которая делается в университетах. Почему? Потому что с того момента, как ты потратил деньги и много лет на то, чтобы изучить, как устроен Альцгеймер, Паркинсон или синдром Шёгрена, или ещё какие-то сложные заболевания, до того момента, как ты придумал, как это можно вылечить, проходит года, скажем так, а то и десятилетия. Поэтому оправдать такого рода финансовые затраты часто бывает для фармкомпаний не совсем рационально, поэтому это финансируется с помощью грантов.

Звучит как суперсложная задача, и мне даже кажется, возможно, это невозможно решить, и вы просто делаете вид, что у вас получилось, а регуляторы такие, ну да, похоже на правду, и так тоже закрывают глаза.

Ой, нет, что ты, это на самом деле очень даже возможно, и тут как раз-таки огромную роль играют на самом деле данные. то, как мы научились разбираться и описывать, и исследовать биологию человека. Потому что в течение последних 30 лет технологии эти просто шагнули колоссально вперёд. Потому что основная, на самом деле, базовый принцип того, как можно исследовать, как устроено определённое заболевание, она очень простая. Ты берёшь популяцию людей, которая болеет, ты берёшь популяцию людей, которая не болеет или имеет какой-то более менее выраженный фенотип, который тебе хочется исследовать, ты собираешь данные о них, и данные чаще всего в 97% случаев молекулярные, или молекулярные – это значит, ты собираешь образцы той части организма, где явно выражена болезнь. Ну, например, больше всего интересно смотреть на CSF – это спинно-мозговая жидкость. Ты хочешь собрать вот эту жидкость, например, у тех, кто здоровый, а дальше профилировать её, то есть разобраться с тем, а какие там молекулы, гены, отличается ли состав

у больных от здоровых?

Да, где он отличается, да. И дальше выстроить вокруг этого некую гипотезу. На самом деле, когда ты получаешь такого рода образцы, ты можешь их посмотреть со всех сторон. Ты их можешь посмотреть на уровне мутаций в генах, можешь посмотреть на уровне экспрессии генов, на уровне экспрессии каких-то протеинов, на уровне состава клеточных популяций, на уровне экспрессии генов на поверхности этих клеточных популяций.

Классическая проблема, что выбрать.

Да, это хороший вопрос. И сейчас очень много людей, естественно, занимаются тем, что они смотрят на все уровни, потому что это даёт тебе наиболее полное представление о том, что там вообще есть и как это отличается. Поэтому все любят смотреть на чем больше, тем лучше. И обычно, если у тебя есть несколько уровней, то это ближе к статье в Nature и так далее, то есть высокого уровня в журналах, потому что это просто позволяет тебе более системно посмотреть на проблему.

Так, хорошо, собрала данные о популяции.

Вот эти собрали данные. Дальше следующий этап – это когда ты выстраиваешь гипотезу. Вот мы видим эти 50 элементов, которые отличаются. А какой, собственно, механизм взаимосвязи между ними? И тут тебе нужно, собственно говоря, выстроить свою научную гипотезу. Ты думаешь, что, окей, ключевым здесь элементом является воспалительный процесс, который приводит к тому, что меняется клеточных популяций иммунных клеток, Там меняется экспрессия, это приводит к тому, к тому, к тому. Это очень часто. Кстати, действительно, это сейчас самая любимая гипотеза у всех и вся, что воспалительный процесс очень важен. Он часто является таким триггерящим элементом всего, что происходит дальше. А дальше вот у тебя есть эта гипотеза, и тебе теперь надо механистически, экспериментально её протестировать. Потому что ты хочешь сказать, что да, я думаю, что это мастер-регулятор, он стоит во главе угла, то есть если мы его каким-то образом меняем, то всё, что находится ниже по течению, это называется даунстрим, ухудшится, и мы увидим проявление этого фенотипа. И дальше для того, чтобы протестировать эту гипотезу, ты можешь делать несколько вещей. Ты, во-первых, можешь найти экспериментальную систему, которая будет похожа на ту болезнь, которую ты изучаешь. Например, если ты занимаешься нейродегенеративными заболеваниями, ты находишь мышь, у которой…

Есть Альцгеймер.

например, будем говорить, да, есть Альцгеймер, упрощая. Или ты думаешь, что ты можешь у неё развить Альцгеймер, если ты поменяешь вот этот мастер-регулятор. И дальше что происходит? Ты проводишь эксперименты, в которых ты фактически говоришь следующее, что я думаю, что у нас этот мастер-регулятор вот в болезни, когда человек болеет в фенотипе с болезнью, он имеет более высокую экспрессию. И если это значит его больше этого протеина, например, или экспрессии этого гена. Соответственно, ты говоришь, что чтобы мне вернуть человека в здоровое состояние, мне надо его снизить. Или наоборот, может быть, когда ты говоришь, что мне, наоборот, надо повысить, потому что он сломан. Дальше фактически что ты делаешь? Ты берёшь здоровую мышь и делаешь эксперименты. Например, один из типичных экспериментов – это gene knockout (нокаут гена). Это когда ты, по сути… Выключаешь ген, который ответственен за собственный синтез этого РНК, а потом белков, ты его выключаешь и смотришь, если ты выключил, получается ли у тебя тот фенотип, который ты ожидаешь.

Будет ли у него эта болезнь?

Да, будет ли у него развиваться эта болезнь. И если тебе удаётся такую гипотезу, скажем так, выстроить и каким-то образом подтвердить, то вот у тебя уже есть, в принципе, очень неплохое основание для того, чтобы дальше начинать следующий шаг разработки лекарств. Тут надо сделать много оговорок. Много оговорок заключается в том, что есть огромное количество исследований, где нам кажется, что мы очень убедительно выстроили это понимание болезни, разобрались с тем, как устроено, экспериментально подтвердили это всё и так далее. Но потом оказывается, что мы неправы. И это оказывается спустя много десятков лет. Типичный пример этого— это болезнь Альцгеймера и как раз таки амилоидная гипотеза, когда ещё в начале или середине 90-х вышла ключевая статья, в которой было показано, что у людей, которые болеют этим заболеванием, у них в мозге образуются такие бляшки, и все подумали, ну, наверное, это как раз то самое, на уменьшение чего нужно действовать.

Бляшки уберём, все будут здоровы.

Да, вот. Ну и много-много было денег пострачено на это. Я где-то даже делала оценку, что, мне кажется, не меньше, чем 10 миллиардов, наверное, было потрачено.

Вау, нормальные деньги.

На попытку вывести эту гипотезу в лекарства.

Можно в космос много раз слетать.

Да. И это, в принципе, не получается пока что с использованием этой гипотезы добиться какого-то фундаментального изменения в течение или скорости прогрессии этой болезни. Но на базовом уровне всем понятно, что нужно делать. То есть сравнивать здоровых с нездоровыми, на молекулярном уровне смотреть, что отличается, высказывать какие-то гипотезы о том, что является ключевым регулятором, а потом на экспериментальных моделях это подтверждать механистически. Это как с A-B тестированием. Я люблю этот пример, потому что я считаю, что логика в целом и среднем очень похожа, как когда ты разрабатываешь какой-то сайт, смотришь на большие данные, высказываешь гипотезу, дизайнишь A-B эксперимент, смотришь, получился ли эту метрику ключевую поменять, и если да, то хорошо, если нет, то нет. В принципе, то же самое, только на биологических системах.

У нас как раз был эпизод про АБ-тестирование, ссылка на него будет в описании. Хорошо, допустим, мы поняли, что нужно таргетировать, поняли механизм работы болезни и что в нем нужно изменить. Что дальше? Какой следующий этап?

Дальше начинается то, что в фарме называют словом «драгхантинг», то есть охота за лекарством. Это когда тебе нужно теперь, когда ты понимаешь, что ты хочешь таргетировать, какая у тебя мишень, тебе нужно, собственно, задизайнить химическую молекулу или какую-то биологическую молекулу, или какой-то другой класс лекарства, потому что их много разных классов, чтобы, собственно говоря, изменить вот этот самый элемент, который, ты знаешь, приводит к нежелательному фенотипу. Тут много-много вариантов. Самый распространённый вариант ещё там условно 20 лет назад была бы малая молекула, которые очень часто работают как ингибиторы, то есть они не позволяют протеину одному белку как бы сцепиться с другим белком, условно говоря. Ты знаешь, что ты хочешь заблокировать. блокировать, например, изменить, и дальше ты пытаешься придумать такую химическую молекулу, которая будет делать ровно это, которая имеет определённые свойства, drug-like properties, то есть у них свойства, как у потенциального лекарства, потому что эта молекула должна не распадаться слишком быстро, то, насколько они могут проникать куда-то, метаболически стабильны, какие у них эффекты есть для транспортера, то есть как они это всё делают, как они быстро выводятся из тела. То есть там очень много всего, что должно быть учтено, когда ты пытаешься придумать вот такую молекулу, чтобы она с одной стороны была похожа на лекарство, а с другой стороны имела эффект, который тебе нужно. Тут тоже в этом процессе используется огромное количество данных, машинного обучения и так далее. Потому что вот каждый из этих качеств, которые я там упомянула, по сути, это вещь, которую на основе большого количества данных, предыдущих молекул ты можешь смоделировать. И таким образом информировать экспериментальную часть своей команды о том, как что поменять, быстрее, чем если бы это было бы просто exhaustive search такой.

Перебор всех вариантов.

Перебор всех вариантов всегда долго, дорого и очень неэффективно. Соответственно, чем больше у тебя есть данных о том, как некая структура связана с неким фенотипом или качествами этой структуры, задизайнить, и уже искать, как вот с локальным оптимумом найти. Дальше, поехали. Нашли таргет, придумали молекулы, значит, сдизайнили её, соптимизировали так, чтобы она подходила по всем качествам, была вот именно правильного. Теперь мы начали тестировать в доклинике. В доклинике – это значит, там есть прямо серия экспериментов, которые ты обязан сделать, чтобы получить IND. IND – это очень важный такой шаг, этап в разработке лекарств, который тебе позволяет вот эту самую молекулу или твоё лекарство, потенциальное лекарство потом начать тестировать на людях. Но суть в том, что чтобы до этого дойти, тебе надо максимально понять всё, что можно только про токсичность этой молекулы. Это самый первый вообще вопрос, который возникает. Потому что когда ты создаёшь вот такого рода молекулы, тебе нужно найти очень такой тонкий баланс между тем, чтобы найти правильную дозу И дозу, которая будет нетоксичной – это как раз-таки ключевой вообще вопрос. Это так называемый dose ranging studies, то есть это исследования, в которых ты разные дозы пытаешься, значит, дать каким-то доклиническим моделям, животным, и посмотреть, в какой момент начинается суперсильная токсичность. Есть очень важные элементы токсичности, например, которые являются абсолютно no-go, то есть после которого невозможно продвинуть это лекарство. Это, например, сердечная токсичность. То есть если у тебя что-то, что повлияет на функцию сердца, то это считается no-go. Это всё должно быть проверено и задокументировано детально. Очень много молекул останавливается на этом этапе на самом деле. То есть найти молекулу, которая правильно присоединяется куда надо и вроде таргетирует то, что надо, это сложно, но найти молекулу, которая делает это ещё не токсичное, это прямо сильно сложно. Поэтому очень часто все очень радуются, когда находят высокоспецифичный механизм, когда у тебя вот это что-то, что ты пытаешься там снизить экспрессию или заингибировать, оно вот только вот в месте болезни происходит.

И больше нигде в организме не используется для других.

Да-да, тогда есть надежда, что ты ничего не повредишь при этом. Вот. Так, значит, вот мы дошли до стадии клинических вот этих исследований.

Проверили токсичность.

Проверили токсичность, нашли гипотезу о том, какая доза должна быть. И дальше случается вот этот большой шаг, когда ты, набрав все эти документы о том, как устроена болезнь, почему то, что ты таргетируешь, твоя мишень, она важная, и как это всё транслируется в патофизиологию. описание твоей молекулы, вот эти все dose ranging findings, studies как бы о том, какая правильная доза и как это сказалось на животных, ты это несёшь большим пакетом в регуляторную организацию, например, FDA или Европейское медицинское агентство, и даёшь им. И если они это считывают как что-то хорошее, то есть потенциально не опасное, относительно безопасное, опять же, разная степень строгости и критерий в зависимости от того, насколько ужасное заболевание. То есть, если мы говорим про рак, то там обычно приемлемы намного более высокие уровни токсичности и побочных эффектов, чем если мы говорим про топический дерматит. Есть заболевания, где супертоксичное лекарство, в принципе, всё равно прописывается, потому что особо выхода нет. Так, значит, дошли мы до ИНД, получили вот это разрешение, и дальше... Тестировать на

людях, на самом деле.

Да, и дальше тестировать на людях. Это, собственно говоря, уже моя сфера, где я сижу именно в разработке лекарств. Дальше начинается первый этап тестирования на людях. Часто, если это не рак, а не онкология, то первая фаза делается на здоровых волонтёров. И основная её задача – это точно так же проверить безопасность, токсичность и дозу.

Погоди. То есть, ты берёшь людей, начинаешь давать им лекарства и смотришь, в какой момент им станет плохо.

Да. Именно это.

И на это соглашаются?

Людям за это платят фальши деньги. И есть люди, которые, в принципе, готовы на такого. То есть, обычно им становится плохо локально. У тебя часто это бывает довольно-таки несистемное изменение. Сейчас, погоди.

То есть, у тебя не уши отваливаются, а тебя просто тошнит два дня.

Да. тошнит два дня, у тебя высокая температура. Чаще всего это на самом деле проявляется в виде каких-то изменений кожных покровов.

Аллергическая реакция.

Да, чаще всего это выглядит как сильная аллергическая реакция. Да, и тут как бы основная задача понять, вот в какой момент, при какой дозе, в каком методе введения лекарства, потому что это тоже часто обсуждается на этом этапе. Например, нужно вводить подкожно или внутривенно, или там какая-то ещё другая формуляция, там, может быть, этого лекарства. То есть, вот всё это вот изучается. И тут основной момент, что тебе нужно продемонстрировать, какая доза безопасная, не вызывает нежелательного, скажем так, вот этого эффекта, и желательно на этом этапе обнаружить какие-то предпосылки к тому, что всё-таки это не токсичная доза, она будет какой-то потенциально клинический значимый эффект иметь. Это, значит, первый этап у нас. Они небольшие, то есть обычно бывает 15 человек или 30 человек вот такого размера. Иногда бывает регуляторные организации просят включить туда людей из разных стран, например, чтобы проверить, что нет каких-то генетических различий, которые влияют на то, что происходит с этим лекарством и так далее. Опять же, тут важно сказать ещё следующее, что вот в процессе того даже, чтобы понять, какую правильную дозу нужно подобрать человеку после того, как мы всё протестировали на мышах, там есть специальная целая область фармакометрии, фармакометристов, которые моделируют это всё с помощью данных, своих моделей и так далее. То есть это мы не просто приходим, что называется, без каких-либо знание и предположение об этом. Есть именно методы, которые математически позволяют всё предположить и как бы более-менее знать вообще, почему ты выбор такой делаешь для дозы, почему такое увеличение дозы и так далее. То есть это, опять же, не просто, как сказать, отбалдыть.

Окей, мы поняли, что лекарства нетоксичны для людей в такой-то дозировке. Что дальше?

Но я так по классическому варианту пройдусь. Часто следующим этапом делается либо фаза 2А, либо сразу фаза 2Б. Разница в количестве людей и конечной цели, скажем так, этого исследования. Фаза 2А, она обычно маленькая, её часто называют proof of concept, то есть доказательство концепции о том, что это может работать. И тут уже ты набираешь людей, которые болеют. И желательно у тебя есть группа, которым ты будешь давать уже плацебо.

О, погоди, то есть ты берёшь больных людей и часть из них даёшь своё лекарство новое, а часть опять даёшь пустышку?

Да, да, так и есть, так и есть. И вот тут уже у тебя, опять же, две задачи. Теперь уже уточни дозу безопасную для людей, у которых есть болезнь. То есть, это очень важный элемент, потому что у тебя до этого были здоровые люди, а тут уже нездоровые люди, то есть, с какой-то болезнью.

А, для них доза может быть ещё меньше.

Может быть, что-то по-другому, может что-то поменяться, может быть, им нужно больше дозы, может быть, у них быстрее, наоборот, какая-то токсичность появится. То есть, это чаще всего будет ключевой вопрос. То есть, а по сути, dose-ranging studies на самом деле.

Мне страшно представить, а что, если у тебя уже есть другое лекарство от этой болезни, и ты знаешь, что каким-то больным людям ты не будешь давать лекарства, а они получат пустышку?

Да, это всё можно на самом деле решить. Это решать всегда очень красиво с помощью правильного дизайна клинических исследований. По сути, что ты хочешь делать, это сказать, что, например, мы набираем людей с артритом, заболевание такое, и вначале ты их рандомизируешь, то есть, распределяешь. Ты набрал, например, 50 человек, 25 ты дашь плацебо, 25 ты дашь лекарство. В течение, например, 14 или 16 недель ты даёшь им это лекарство, смотришь на результат, а потом делаешь своп. То есть ты говоришь, окей, теперь те, кто получали плацебо, мы им теперь начинаем давать лекарства, и мы не торим. И таким образом у тебя получается компенсация. То есть человек, только единственное, что он потерял, это то, что ему пришлось чуть дольше подождать до этого лекарства. Это очень часто делается. есть заболевания, где ты не можешь позволить себе этически делать плацебо, во-первых, а во-вторых, ты не можешь просто этически позволить себе вообще не давать лекарства, потому что это неизлечимое заболевание, и это вызывает много моментов, связанных с тем, что как тогда протестировать, что это работает и так далее. Да, но главный момент, что мы дошли до второй стадии, где мы хотим уже на больной популяции посмотреть. Первым делом нам надо понять, что это нетоксично. Всё ещё мы говорим про токсичность по правильную дозу. Но уже подключается второй элемент, который называется эффективность. И это вот последний элемент, который нам надо преодолеть до того, как мы выдохнем и, наконец, скажем, что у нас что-то получилось. Эффективность, клиническая эффективность лекарства.

А в жизни лекарства вы начали делать до этапа, когда вы начали замерять эффективность? Сколько уже времени прошло примерно?

Ну, лет 7, я бы сказала. 5-7 лет, да. 5-7 лет.

Окей, хорошо. Тогда не жалко.

Поэтому людей, которые на самом деле сумели прожить в фармкомпании всю жизнь лекарства создания, вообще, мне кажется, очень мало. И лучше всего оказаться в конце, когда ты уже почти вот там, и уже всё эффективное. Но это круто, когда ты приложил руку к созданию молекулы, и через 10 лет она вышла на рынок. Это реально классное ощущение, конечно же. Ну вот, мы дошли до эффективности. Тут начинается отдельная головная боль, потому что, конечно же, задача вот этой второй А стадии и второй В – это ещё не столько показать клиническую эффективность, но уже намётки сделать, что уже, в принципе, оно скорее там работает. Теперь, клиническая эффективность – это суперсложная штука.

До этого всё было простое, да?

Да, до этого вообще всё было простое. Почему это очень сложно? Потому что, как я уже объяснила, мы начинаем с вот этого одного пикселя в большом здании. С точки зрения человека, его болезнь, она описывается, конечно же, не тем, как он ощущает концентрацию этого белка и насколько он там ингибирует.

У него руки чешутся!

У него чешутся руки, он чувствует себя усталым, он не может ходить, он не говорит так, он забывает какие-то вещи и так далее. Много-много всего. Соответственно, с точки зрения регуляторов и врачей, им важно поменять вот эту часть того, как себя чувствует пациент.

последнюю цепочку из домино, из ста элементов.

Да, и это очень сложно, потому что часто бывает так, что когда ты как бы на биологическом уровне или даже на уровне патофизиологии изменения видишь, а человек себя всё ещё лучше не чувствует. Плюс этот фенотип, он же складывается из многих факторов, и мы сейчас отдельно поговорим вообще по поводу того, насколько это сложно померить и насколько это вообще И потом,

это же вообще человек говорит, это же субъективная штука.

Да, и врач смотрит, поэтому да, это очень субъективная вещь. Поэтому на самом деле очень много формальных классических конечных точек. Конечная точка – это то, что мы меряем, как в A/B-эксперименте. У нас есть метрика, вот здесь, ну, не метрика, а вот именно параметр, который ты измеряешь. Вот это то же самое только в клинических испытаниях. Это часто опросники. Опросники, которым человек должен сказать, как он себя чувствует, примерно сказать, насколько ты чувствуешь, что на этой неделе тебе было легче утром вставать. Это суперсубъективная вещь, да?

Слушай, это полный отстой, потому что если дать ему конфетку перед этим опросником, то 100% будет улучшение.

А теперь ещё представь, что ты это меряешь, может быть, раз в два месяца. У тебя есть три или четыре наблюдения за весь процесс.

Что за дичь вообще?

И у тебя размер этой выборки 50 человек, половина из которых имела плацебо. То есть ты понимаешь теперь, насколько это статистически сложно.

Это же бессмысленное как бы занятие на самом деле.

Вот эта магия заключается в том, что твоя гипотеза, сила биологического механизма, эффективность этого лекарства должны быть настолько классными, чтобы хотя бы что-то увидеть на этом результате. Поэтому это очень сложно. Но уже, так сказать, подходя к концу, то есть, если мы удовлетворены тем, что мы увидели на второй фазе, то есть, мы нашли правильную дозу, смогли её объяснить регуляторам, и не было каких-то кардинальных изменений в токсичности, увидели какие-то предпосылки эффективности, начинается финальная стадия, третья фаза, она называется pivotal trial, в котором основная задача – это померить клиническую эффективность. То есть, теперь твоя основная задача – это взять лекарство, взять плацебо или альтернативное какое-то лекарство, которое является стандартом в лечении этого лекарства, и большую популяцию. То есть, тут уже мы говорим о сотнях людей. Обычно, не знаю, от 300, может быть, до 5000, если мы говорим о каких-то сердечно-сосудистых заболеваниях сложных. Там большие очень выборки. Но в целом, в среднем, я бы сказала, 500-700 человек. И мы даём им вот это, и смотрим, насколько с течением времени вот именно клинический фенотип уже у них улучшается. И есть определённые ожидания о том, насколько тебе нужно изменить этот клинический фенотип так, чтобы это было убедительно и значимо для врачей и пациентов. Потому что, может быть, снижение на 1%, в некоторых случаях это будет суперкруто, в некоторых – это вообще ни о чём. То есть всегда есть определённая гипотеза о том, сколько тебе нужно изменить в своих клинических конечных точках, чтобы получить качественный результат. Ну и всё, собственно говоря. А дальше, если всё на этом этапе прошло хорошо, и тебе удалось увидеть клинический эффект, он значимый и статистически, а главное, клинически значимый, и не было никаких побочных эффектов, которых ты до этого, например, не смог отловить, то ты счастливый, несёшь эти документы в FDA и подаёшь на approval. Регистрацию. Регистрируешь это лекарство. А дальше начинается целая процедура о том, кто будет за это платить, сколько будет за это платить. Дальше идут ещё такие пострегистрационные клинические исследования, когда ты просто мониторишь, что в реальной популяции, потому что всё-таки у тебя было всего 500-700 человек, а тут раз ты это даёшь тысячам или сотням тысяч, соответственно, всё-таки тебе нужно видеть и отлавливать редкие какие-то явления и так далее. Но это гигантская победа, когда это происходит. Ну, это большое событие на рынке. Вот поэтому таких событий мало, на самом деле.

Стало понятно.

Вот такая классная вещь – это разработка лекарств.

Окей, вот длинный, очень долгий, очень сложный процесс, в котором, я так понимаю, сотни людей задействованы, если не тысячи.

Да, да.

В каких пунктах участвуешь ты? Можешь привести пример на каждый из них?

Основная задача моей команды— это анализ данных, которые мы получаем, когда начинается клиническая часть испытаний над лекарством. В этот момент мы собираем кучу всякой информации. Мы собираем информацию молекулярную, все вот эти уровни генетика, протеомика, экспрессия РНК и так далее. Мы собираем информацию с изображений, например, medical imaging, всякие MRI и так далее, и подобное. Мы собираем информацию об, и мы можем об этой прекраснейшей теме, цифровых клинических точках на осимых устройствах. Это прямо вообще очень интересно.

А, то есть умные часы.

Умные часы. Мы, естественно, смотрим на данные просто классических, более биомаркеров, лабораторных значений. Ну и, конечно же, тех вещей, которые меряются как клинические конечные точки. Задача нашей команды – это, как только мы сгенерили эти данные, начать их анализировать для того, чтобы, во-первых, подтвердить механизм того, как работает лекарство. Потому что это первый раз, когда мы это видим в людях, И вот такие у нас получаются все экспрессии генов и так далее. И мы можем сказать, а работает ли лекарство так, как мы ожидали. Другую вещь, которую мы смотрим, и мы смотрим это как по молекулярным данным, так по изображениям и так далее. Другой элемент – это мы пытаемся понять, а нет ли там подгруппы людей, для которых это лекарство может быть более эффективно, потому что вот именно в их части механизм болезни устроен так, что им это лекарство идеально. Дальше мы пытаемся определить, а нет ли тут людей, которые быстрее прогрессируют в своём заболевании. И тогда выигрышнее им давать лекарства, потому что одна из вещей, которая сказывается на цене клинического исследования, это его длительность. И, соответственно, есть заболевания, которые супердолгоиграющие, и для них клиническое исследование длится годами, и это очень дорого. Но если у тебя есть подгруппа с фенотипом, который, условно, в 4 раза быстрее развивается, чем в медленной текущей группе, то...

Ты его сможешь остановить?

Можешь его набрать и быстрее оценить, потому что тогда это будет дешевле с точки зрения разработки лекарства. И плюс это те люди, которым это лекарство сильно важнее, чем всем остальным. Мы смотрим на гетерогенность внутри самого заболевания, то есть на сколько есть разные подтипы внутри заболевания, нет ли подтипа, куда нам лучше поместить эту молекулу.

Получается, у тебя два направления действия. Первое— это понять, насколько эта штука хорошо работает, доказать это с помощью чисел.

Да, эффективность и механизм.

А второе— это разбить этих подопытных на такие группы, которые ты сможешь как-то описать. Типа, вот для этих лучше работает, а для этих... Да.

Дальше у нас блок целой работы, связанный с цифровыми носимыми устройствами, когда мы пытаемся заставить врачей и всех окружающих мерить вот эти самые фенотипы клинические более объективным методом. Потому что сейчас, и это суперклассная тема у нас даже, это наше как видение или миссия – это объектизировать субъективное.

Например, чувакам сложно ходить, у них начинают там кости болеть. Они говорят, ну, лучше не стало, а потом вы показываете, и они там в пять раз больше ходили после того, как начали принимать лекарства.

Да, это очень точный пример. Мы это мерим ещё сильнее. Мы вставляем умные стельки, специальные носимые вещи вокруг.

Длину шага, скорее всего.

Да, углы, скорость движения, стенс, гейт, вот эти все элементы. И это мы получаем с носимых устройств. Это такие длинные, сложные, очень детальные таймсирис, получается, такие временные серии, сигналы. И мы из них как раз-таки вычленяем вот эту информацию.

Чуваки такие, да у меня всё так же болит. Ну, конечно, чувак, ты в пять раз больше ходил, конечно, у тебя будут так же болеть.

Так и есть. На самом деле это очень большая вещь, потому что изменить боль или то, как человек себя ведёт, намного сложнее, чем поменять фенотипы. У нас одно из лекарств, которое на меня произвело одно, и оно провалилось. ...продали это лекарство, как Novartis, хотя я считаю, что это упущенная возможность. Значит, лекарство действовало таким образом. Сейчас ты просто обалдеешь и упадёшь со стула, мне кажется. оно работало следующим образом. Оно конвертировало жировую массу в мышечную.

Что?

Да. Но суть была в том, что мы как бы гипотетически хотели использовать это лекарство как раз-таки для, не как ты думаешь, не для борьбы с ожирением, а для именно людей, у которых есть заболевания опорно-двигательного аппарата. Но проблема оказалась в том, что, когда ты конвертируешь это, иннервация не восстанавливается так же быстро, и для этого требуется Очень много физкультуры. Очень много физкультуры, физиотерапии и так далее. Поэтому клиническое испытание провалилось, и нам пришлось продать лицензию на это лекарство. Это было одно из первых лекарств, куда мы внедрили большое количество носимых устройств, чтобы лучше понять, как человек себя ведёт. И это было огромным, скажем, поражением, что ли, в том смысле, что, конечно же, когда проваливается лекарство, и там были носимые устройства, то носимые-то устройства сработали, всё, мы померили хорошо, но ореол провалившегося лекарства, оно как бы девальвирует и носимое устройство. Поэтому это была такая трагичная история. А у нас есть другое лекарство, которое...

То есть мышца появились, жир превратился в мышцу, но люди не стали больше ходить.

Да, так и есть.

Блин, вот отстань.

А другое лекарство, которое у нас сейчас находится на второй стадии, и у него как раз фаза 2b, это большое количество людей, где это лекарство восстанавливает cartilage (хрящ).

Картиллаж.

То есть, внутри колена.

А, это вот эти связки хрустящие. Хрящи.

Да, хрящи, вот, всё правильно. Там ты прямо видишь, как он вырастает и восстанавливается. И вот у нас есть лекарство, где прямо ты можешь в доклинической системе видеть, как за месяц мы делали, как берётся кость, на ней хрящ, вырезаются дырочки, туда кладётся новое лекарство, и потом ты видишь, как обратно зарастает этот хрящ.

Нифига себе.

Очень быстро. Но проблема в том, что неизвестно. Клиническая конечная точка, о которой болит голова у FDA, это боль. И человек насколько может позволить себе ходить. И мы боимся, что мы не увидим ничего. Понимаешь? Несмотря на то, что хрящ вырос.

Слишком задержанный ответ, типа?

Да. Есть такая вещь, когда у человека травмируется рука у него, или нога, или что-то, и потом всё зарастает, но боль остаётся намного дольше, и надо через физиотерапию компенсировать, корректировать. Вот именно здесь есть такое, что у тебя, может быть, физиологически всё уже нормализовалось, но чувствует себя человек ещё не хорошо.

И, возможно, никогда и не станет, если не будет через эту боль что-то делать, физиотерапией заниматься.

Да, что-то делать и так далее. Поэтому, да, это нетривиальная, вообще супернетривиальная вещь. Ну и много таких басен, на самом деле, в разработке лекарств, где всё было понятно, всё было видно, и всё не сработало.

Мы как будто хотим таблетку, которую съел, и можно лежать на кровати, и всё заросло. Это же не так работает.

Ну, конечно. Именно всем хочется такую. Магическую.

И погоди, и получается, весь дизайн лекарств построен вокруг вот этой идеи, что ты лежишь на кровати, и всё зарастает само?

Ну да.

Серьёзно, что ли?

Ну, скорее, да.

Чё за хрень вообще? Потому что я, например, готов тебе поинвестировать немножко в то, чтобы лучше себя чувствовать.

Я, кстати, тоже думала о том, что, эх, блин, надо было бы, конечно, делать не просто клиническое исследование лекарства, но в совокупности с физиотерапией, может быть, был бы более явный эффект. Ну да, конечно, тестируется чисто лекарство. Так вот, и, значит, моя команда занимается тем, чтобы, во-первых, найти, какими устройствами это можно делать, мерить это, что мерить.

А вы используете не просто Apple Watch, я так понимаю, ты вот раз и начала рассказать про стельки.

Мы не только Apple Watch, мы много чего используем, на самом деле там целый гигантский спектр этих устройств, которые можно придумать, там, сейчас какие-нибудь…

А вы сами делаете или они уже есть на рынке и вы просто покупаете готовые?

мы смотрим, кто есть на рынке, кто делает что-то, что можно утилизировать для того, чтобы померить то, что нам интересно, и с ними договариваемся, чтобы мы внедрили их устройство, а потом они нам отдают данные, и мы анализируем эти данные. Вот одна из опасных вещей, которые я просто, моё сердце, это опять же в моей команде делается, это ранняя детекция Альцгеймера. Потому что один из классических тестов, чтобы понять, что у человека есть какая-то деменция, это ему дают листочек бумаги и команду о том, что ему надо нарисовать часы и время на этих часах. И ты можешь увидеть просто суперсильную разницу между людьми с деменцией. Им сложно нарисовать круг, сложно расположить цифры, они забывают, какое время их просили поставить и так далее. Но это работает, когда у тебя уже, прямо скажем, явная выраженная степень деменции. То есть оно используется, это может позволить определить, насколько уже она спрогрессировала, но в целом уже понятный фенотип.

Это не ранняя детекция.

Нет, а мы сделали следующее. Мы нашли компанию, которая на айпаде позволяет рисовать эти же часы. То же самое, но только вместо бумаги цифровое устройство и умная ручка, которая координаты записывает, положение на листе бумаги и так далее. После этого мы начали анализировать вот эти данные и смотреть, какие ещё параметры ты можешь увидеть, когда ты это в цифровом виде делаешь. И оказалось, что есть огромное количество параметров, которые никогда в жизни ты взглядом не увидишь. Например, время, дилейс, задержки между тем, как человек, скорость движения руки и так далее. Много-много разных параметров, которые ты можешь в цифровом устройстве у тебя движение. Да, ты можешь это всё увидеть, а когда ты на бумаге, ты рисуешь, никто это не увидит и не зарегистрирует. И, соответственно, мы поняли, что с помощью этого мы видим разницу между людьми, у которых пресимптоматическая стадия Альцгеймера, тогда, когда это никакой врач тебе не скажет.

Ничего себе.

Единственный момент, actionability, то есть, что ты можешь сделать информацию, оно довольно-таки лимитированное. То есть, ты узнаешь про это, но так как лекарств эффективных против Альцгеймера пока все еще нет, лечить ты это не сможешь, потому что нечем лечить. Но вот пример цифрового устройства я привела, да, это классная вещь.

Интересно, что это не какой-то хитрый сенсор, это реально просто готовый iPad, в котором вы по-хитрому анализируете данные.

Да.

Слушай, расскажи, как еще вы делаете прямо на уровне анализа данных какие-то истории?

Мне очень нравится тема, которую мы сейчас делаем с использованием голосовых записей. То есть, это очень тоже популярная тема, связанная с тем, сколько мы можем всего понять по тому, как человек говорит. Потому что, на самом деле, то, как меняется голос,— это очень симптоматичная вещь для многих нейродегенеративных заболеваний. И мы, опять же, такие длинные истории могу рассказать, что нам, как Data Science команде и людям, которые занимаются машинным обучением, данные кажутся суперценностью всегда. Но это не всегда понятно людям, которые не дата-сайентисты. И у нас было исследование, которое провалилось на Альцгеймер, это была третья стадия, в которой с точки зрения контроля качества, обычно, когда врач интервьюирует человека по этим опросникам, часто часть из этих интервью записывается на аудио, просто для того, чтобы качество понять.

Вашего к ним было?

Да, не было ошибок, если потом потребуют регулятор и так далее. Нас посетила идея, что блин, это же такие классные данные. Получается, что у нас на записи есть голос и достаточно длительная речь того человека, который болеет. И то, как это меняется с течением времени, в течение там нескольких лет.

Принимать лекарства не принимает ещё кто-то мужа.

Да, принимает, не принимает. Но рекомендуется, что не сработало, поэтому будем считать, что они все просто прогрессируют. Почему бы нам не взять эти голосовые аудиофайлы и не попытаться... У нас тоже есть какие-то голосовые файлы от здоровых людей, врачей тех же и так далее.

Хотя бы отличить от них от других.

сравнить да что вообще видно какие параметры отличаются потому что там на самом деле голос и аудиозапись она разлагается на много вещей там именно речевую часть акустическую часть и так далее там много компонентов то есть запись звука это не просто одна вещь это там много всего что ты можешь померить очень много параметров и Но нам пришла в голову такая идея. Не нам одним, естественно, это тоже популярное сейчас направление научных исследований и разработок. Использование звука и голоса для того, чтобы раннюю диагностику проводить, степень того, насколько сильно развивается у человека заболевание и так далее. И мы просто, стоя на коленях, упросили не выбрасывать эти звуковые записи, а отдать их нам на анализ. Потому что, конечно же, план был такой, что их просто выбрасывают. Но, по-моему, через некоторое количество времени после того, как закончено клиническое исследование. И мы сейчас анализируем как раз таки эти звуковые данные. Не могу много больше рассказать, всё-таки это такое ещё внутренние разработки, но это очень многообещающая вещь, которая на самом деле опять же таки позволяет понять на намного более ранних этапах, как развиваются заболевания и так далее.

Интересно, что ты занимаешься разработкой лекарств, но ты рассказала две такие впечатляющие истории про диагностику, про то, чтобы лучше понять, как себя человек чувствует, сам этого не замечая.

Да, потому что, на самом деле, одна из самых сложных вещей— это понять, на самом деле, смогли мы поменять вот этот вот фенотип или нет, и как, и так далее. То есть это нетривиальная задача совсем.

Аня, скажи, пожалуйста, а вот этот анализ, который вы делаете, он обычно использует методы математической статистики, такие, которые из 80-х, 90-х? Или это скорее нейросетки современные, модные?

Ты знаешь, мы всегда пытаемся делать и то, и то, чтобы просто проверить, что работает лучше. Главный элемент, о котором надо помнить, что у нас всё-таки данных не так много, как когда я работала в какой-нибудь крупной технологической компании. То есть, это не одно и то же, не миллиарды записей. Я уже сказала, размерность наша – 50, 100, может, тысяч человек.

Не-не, погоди, ты мне после этого сказала, что вы собираете кучу данных.

У нас есть куча данных.

И пациентов-то может быть 50, но... Данных

очень много, они очень многомерные, да, это факт. Но это не решает проблему с как

бы то, что называется... Переобученность, мне кажется.

Да-да, степенями свободы, оверфитингом и так далее. То есть это всё остаётся как бы, в принципе, это всегда головная боль. Но у нас есть очень большие наборы данных из то, что называется баз данных наблюдения за реальной популяцией. Real-world evidence databases. Это где прямо миллионы людей в течение долгого времени, какие-то параметры у них мерились, и мы тоже вот там прямо используем прямо по полной программе вот эти методы.

Ну вот это, скорее всего, очень грязные данные, потому что они будут с людьми.

Конечно, они очень грязные, но в данном случае всегда же как бы noise-to-signal ratio, то есть соотношение шума к сигналу, определяется

тем, что... Оно выравнивается.

Да, выравнивается, так и есть.

Аня, я прямо понял, что у тебя всего два источника данных. Первый— это вы обвешиваете всеми возможными и невозможными датчиками 50 человек, которые в тесте, и записи врачей, которые миллионы, но за многие годы собраны.

В принципе, вот это основные источники данных.

Кайф.

Вот. Что ещё мы делаем? Ну, иногда мы тоже занимаемся выделением новых мишеней, потому что, естественно, когда у тебя есть популяция людей, и ты видишь, что когда ты добавил лекарства, что-то поменялось, что-то ты не ожидал, что оно поменяется, и это положительно сказалось на фенотипе, о, это потенциальная новая мишень, значит, идём опять в разработку. Мы занимаемся тем, что предлагаем новые идеи о том, что вот у нас есть лекарство, мы его используем, например, для топического дерматита, И мы такие, глядя на данные, мы можем вам подсказать, что для акне, например, или там для псориаза и так далее. То есть мы предлагаем вот эти именно то, что называется расширение индикаций. То есть с помощью данных мы вот это делаем. Возвращаясь к методам, мы, как я тебе сказала, используем весь спектр от классической статистики, байесовской статистики, там всякие mixed linear models, глубинное обучение. Особенно для изображения это прям суперпопулярно. смеси. Ну, короче, всё, что только можно, мы используем. В этом смысле нет ограничений.

Ты упоминала, что лекарства могут лучше работать на конкретных людях. А ещё я слышал, ты говорила, бывает персонализированное лекарство. Я это вообще плохо себе представляю. Это что-то из научной фантастики, когда есть типа таблетка, на которой написано специально для самата. Вообще, что нужно знать о пациенте, чтобы сделать лекарство специально для него? И вообще, о чём речь?

Да. Естественно, когда мы говорим про персонализированную медицину, речь может идти о разной степени детализации. То есть исторически и коммерчески для большинства фармкомпаний самым выгодным методом получения окупаемости того, сколько денег, времени, людей и так далее, не потратили на разработку лекарств, было выведение на рынок блокбастеров. Блокбастер – это лекарство, которое…

Всем нравится.

помогает большому количеству людей. Потому что, как ты увидел, честно говоря, столько времени, сколько мы это делаем, и то, какие небольшие шансы того, что всё-таки это всё получится, лучше уж это, чтобы сработало на всех, даже если по чуть-чуть, вот честно. То есть, это будет лучше, чем очень хорошо, но на двух людях. Но дело в том, что вот эта эра блокбастеров, она, ну, потихонечку, можно сказать, многие говорят, что она подходит к концу. Это довольно-таки сложно сделать блокбастер сейчас, потому что всё, что было вот такое на поверхности, что можно было таргетировать и лечить на всех по чуть-чуть, оно, как бы мы выработали спектр, по сути.

Реально, что ли? Я просто сказал, что это бесконечная история.

Нет, к сожалению, нет. Ну, в общем, считается, что вот эра блокбастеров в том виде, в каком она была, она как бы подходит к концу. И всё больше компании начинают думать, окей, но тогда нам придётся сфокусироваться на более узкой нише с популяцией пациентов. Честно тебе скажу, что что когда перед фармкомпанией стоит вопрос выбрать более маленькую популяцию и давать им лекарства за более высокие деньги, или выбрать большую популяцию за не такие высокие деньги, они выберут более большую популяцию. Точная медицина, она, в принципе, ещё очень далека от полной реализации на рынке, потому что incentives, то есть Мотивации. Мотивации, поощрений от регуляторов или тех, кто платит за это, чтобы вообще-то пихать фармкомпании в эту сторону. Вот, например, точная медицина, она очень распространена для онкологии, и это вообще-то на самом деле то, откуда это всё началось. Потому что онкология – это супергетерогенное заболевание, внутри каждого типа онкологических заболеваний есть масса подтипов, Соответственно, KRAS-ингибиторы, MEK-ингибиторы и так далее, они супер специализированы в том смысле, что они работают, если есть мутация в определённом гене. То есть, это как бы получается по типу заболевания, субпопуляция. И вот когда мы говорим про точную медицину сегодня, это скорее речь идёт о таком уровне персонализации. Никакого еще даже примерной речи о том, что лично для меня, значит, делают какую-то специальную вещь, пока что, конечно, нету.

Но, условно, у тебя конкретно такой насморк, и вот от этого насморка у тебя есть отдельная таблетка.

Да, этого нет, к сожалению, нет.

Но, типа, теоретически может.

Ну, дорого это будет стоить, вот я так честно тебе скажу. То есть, это будет стоить очень, это будет супердорогое лекарство. Логика такова, что чем меньше у тебя популяция, тем большая цена этого лекарства будет на самом деле. Вот экономически это работает часто так, что есть лекарства, вот эта генная терапия, например, которые позволяют в раннем детском возрасте убрать у ребёнка заболевания, и он не погибнет, а будет жить всю жизнь человеческую. Соответственно, получается как что? Ты можешь большую цену поставить, потому что когда оценивается лекарство, то один из показателей, что на каждого человека есть определённая экономическая цена его жизни в год для государства. Соответственно, ты можешь примерно насчитать, что если было 4 года, а осталось 60, значит там 50 тысяч в год с человека, соответственно, вот такой вот экономический бюджет, значит, это оправдывает очень высокую стоимость.

Оправдывается для кого?

Для государства, да.

То есть есть какие-то чуваки, которые высчитывают, сколько стоит человеческая жизнь. Типа год человеческой жизни.

Да, абсолютно. И качество жизни.

Жесть.

Поэтому есть заболевания, которые очень распространены, они очень дискомфортные, но никак не влияют на продолжительность жизни.

И на то, как человек работает.

Да, поэтому вот многие заболевания типа акне, они на самом деле супернеприятные для человека, они очень деморализирующие, но при этом экономически их не особо выгодно разрабатывать.

Денег там в разработке нет?

Да, ну меньше.

Может быть, глупый вопрос задам, а Билл Гейтс, я могу себе лично заказать лекарство? Ну в смысле, у меня есть бесконечное количество денег, условно. Вам компании такое делают? Сколько это стоит даже, давай так, сколько это стоит примерно?

Слушай, нет, никто бы за это не взялся, это очень дорого, это не одна компания... Порядок цен. Слушай, ну, считается среднее статистически вывести лекарство на рынок. Соответственно, поэтому там считается всегда так, что если у тебя особых даже шансов нету окупить это дело, хотя бы полсуммы, там условная фарма не будет разрабатывать лекарства, если оценивается ревенью меньше, чем в миллиард. Она даже типа, ну нет, нам это как бы невыгодно. Ну, то есть, типа такого.

Это как венчурные инвесторы такие. Ваш бизнес, типа, не будет зарабатывать миллиард. До свидания.

Очень похоже.

Вот в стартапах, я сейчас от балды скажу, ну, условно, там 100 компаний начали работать, в них там давали сидовые деньги на запуск, и из них там одна компания, одна из ста, например, да, становится условным фейсбуком. А в лекарствах сколько?

Значит, если ты начинаешь от доклинической стадии, то есть у тебя уже есть молекулы, вот ты ее в животных протестировал, получил IND, типа, 1%, Подожди, подожди, подожди.

Ты уже дохрена всего сделал. Мы с тобой типа 21 минуты обсуждали, что нужно сделать.

Да, уже много.

И вот ты получил эту штуку, и после этого 1% вероятность.

1%. Дальше прошёл First In Human 10% и прошёл вторую фазу типа 40%.

Охренеть. То есть ты можешь даже на людях протестировать, и после этого... Только одна десятая, да. С вероятностью меньше одна вторая, то у тебя ничего не получится.

Там уже эффективность, да, включается. На первом этапе это токсичность. Вот чем туда раньше, тем больше токсичность, чем туда дальше эффективность.

Охренеть.

А если мы говорим про вот эти таргеты и совсем-совсем ранее, то там, ну, десятки тысяч. Ну, это даже посчитать невозможно, потому что бессмысла там очень много.

Очень интересно, кто умеет это делать. Просто ты сейчас описала разработку ракет, которые в космос запускают. И таких компаний типа десяток, наверное, в мире сейчас, которые успешно запускают ракеты в космос. А у вас сколько компаний делают новых лекарств?

Во-первых, я с того совершенно согласна. Это суперсложный процесс, и мне всегда обидно, когда про фарму говорят, что типа, ну, это вот эти люди, которые там торговые агенты, которые пытаются какую-то чушнягу непонятную продать врачам. Вообще-то это не так, да? Потому что это суперсложное R&D направление, то есть сложнее, чем R&D в Гугле, мета и так далее. Ну, ты же поверь мне, вот я тебе честно могу сказать, это реально намного сложнее сделать. Вообще весь рынок он сегментирован, ну так, в упрощённом виде, на классическую фарму и биотех. Классическая фарма – это большие компании, их, ну, может быть, наверное, 50 больших вот фармкомпаний в мире, да, плюс-минус.

Немало.

Плюс есть ещё прямо, ну, вот типа 20, которые супергиганты, да, там всякие Pfizer, Bayer, Novartis, Amgen и так далее, вот гиганты. Потому что там работают сотни тысяч человек, 100 тысяч, может быть, 110 тысяч. Они очень большие компании, они у них сопоставимы по размеру, вот как Google, там, Facebook тоже огромные. Есть то, что называется medium-size pharma, то есть те, которые поменьше размером фармы, но они уже, у них очень расширенный pipeline. Пайплайн— это сколько они лекарств ведут в разработке, на какой стадии. Есть биотех. Это прямо небольшие компании, их много, может, 15 тысяч, 20 тысяч, как бы с головы, я бы сказала, примерно такое число компаний. И они обычно маленькие, у них есть буквально один ассет, это одно лекарство в разработке, или у них есть какая-то платформа, которая позволяет что-то лучше, чуть-чуть быстрее делать. Например, есть биотехкомпании, которые работают по тому, как доставить мРНК внутрь клетки, как одну из модальностей новых. И вот у них эта платформа, то есть они пытаются… Технология. Технология, да. И получается вот, ну то есть в 2015, наверное, не сильно ошибусь, но можно перепроверить и потом откорректировать, если вдруг я ошибусь.

Аня, вот ты описала, что ты анализируешь очень много данных в процессе как минимум клинических исследований, типа очень много данных анализируется. Скажи, насколько это вообще makes a difference? То есть насколько это имеет значение, насколько это влияет на разработку? лекарства, или это такая суперкрутая штука, очень прикольная, можно рассказать историю, можно попунтоваться перед коллегами, но типа просто у навартится столько денег, что им не жалко как бы содержать еще пару сотен ученых, которые занимаются прикольными вещами.

Хороший вопрос, на самом деле он не такой простой к ответу, потому что, смотри, без данных ни одно решение принять вот в этой отрасли невозможно, без анализа этих данных. Это 100%. Ты не можешь выстроить эксперимент, ты не можешь понять, что тебе делать и так далее. То есть, данные, они лежат как бы в основе любого научного исследования и, соответственно, и разработки лекарств как очень близкой темы. То есть, без этого невозможно, я бы сказала. Точнее, можно, но очень сложно. И больше вероятность ошибки. Насколько к нам прислушиваются, вот это уже другой вопрос. Данные и анализ этих данных – это просто ключевая вещь. Все эти машинные методы обучения и так далее используются на всех этих этапах. У нас есть прямо команды Data Science, которые сидят в каждом блоке и делают очень крутые вещи, ускоряют, понижают степень возможности ошибки и так далее. Но есть момент, и момент этот заключается в том, что, чтобы убедить наших коллег, стейкхолдеров назовём их, биологов или врачей, что наши данные показывают то, что противоречит их убеждениям, и это всё же правильно, вот это очень сложно. То есть степень байоса, который есть внутри Эта индустрия, она большая, я бы так сказала. То есть, даже я, когда сравниваю свой опыт работы в технологических компаниях, вот, например, в Booking, Data Science команда, ну, кто мы там были, да, все там машином обучения, там Data Science, Deep Learning, всё такое. Наша рекомендация – это был суперважный элемент. Никто из продуктов никогда, ну, сильно не оспаривал. То есть, если данные сказали это, то уж, да, стоит прислушаться.

Ну, Booking известен этим даже в IT-индустрии, что у них всё на данных.

Да, в принципе, это было всегда очень чётко. С одной стороны, я симпатизирую и могу проявить эмпатию и очень хорошее понимание, почему они думают именно так, наши врачи и биологи. Потому что, с одной стороны, биология – очень сложная вещь. И когда я приношу им свой кусочек данных, они, естественно, понимают, что это только…

Ты не видишь целиком картины, ты видишь маленькую часть.

Да, я могу не видеть, я вижу только часть, да, соответственно, у них есть много лет опыта о том, как это ещё могло работать и так далее. Это с одной стороны. Поэтому я, в принципе, понимаю их позицию. Но с другой стороны, когда мне говорят мои стейкхолдеры, ну что ж, да, эффект, когда я показываю, мы показываем график, например, того, как модулируется определённый протеин, который мы надеялись будет протеинироваться, что он, типа, должен поменяться, вот мы дали лекарство туда-сюда, вот человек, ну, ничего не поменялось. То есть, так, разницы между плацебо-группой и той группой, где было лекарство, ну, нету. Они там, например, обе упали или как-то там так вот. Статистически значимого нету, никакой динамик нет, всё. Я говорю, ну, ничего нету здесь. Они говорят, а может, нам тогда плацебо здесь вот убрать? Может, мы тогда увидим динамик? И это печаль.

Все просто не понимают, что происходит.

Да, понимаешь? И это печаль, потому что приходится вот эту базовую вещь объяснять про то, что, ну, ребята, если мы уберем плацебо, то тогда мы не можем знать, насколько этот эффект вообще имеет какой-то смысл и так далее. И если ты сейчас вот увидишь одного пациента из пяти, у которого все пошло вниз, а остальных нет, и на основе этого пациента сделаешь заключение, то ты, скорее всего, ошибешься, понимаешь? Но это очень трудно.

Такие команды, как ваши, есть во всех фармкомпаниях?

Во всех.

Окей, уже легче стало. FDA и подобные организации, у них есть стандарты?

Они очень data-driven. Они очень data-driven тоже.

Тоже полегчало. То есть даже несмотря на это желание врачей пропихнуть лекарство, которое, очевидно, не работает, FDA спросит, типа, где у вас, как эта штука называется?

Данные.

Да, где данные и где там пустые пустышки, типа, Да, да, и так далее.

Да, проблема заключается в том, что когда вот мы с тобой говорили про стоимость этих лекарств и почему так много проваливается. Вот я считаю, что из-за этого проваливается.

Ты гораздо раньше видишь, когда лекарство уже проваливается, но они продолжают переть вперёд, потому что они верят в него.

Это реальная большая-большая проблема индустрии. Настолько людям хочется верить, что это сработает, что даже когда нет доказательств, но либо есть биологическая вера, opportunity, то люди будут, несмотря ни на что, пытаться это делать до тех пор, пока не провалятся и не потеряют кучу денег, потому что потом это всё равно выяснится. Для этого тоже много механизмов, то есть у нас куча бордов специальных, на которых много людей смотрят, они друг друга критикуют, и в целом всё-таки это не то, что в каждом втором случае это происходит, но в целом и среднем, да, вот это вот data literacy, оно как бы не супервысокое, я бы сказала.

Чем Data Science отличается в IT, где работала в Booking, да, от фармкомпаний? Вот первая большая разница, ты рассказала это про отношение людей и понимание доверия людей твоим выводам. Какие еще есть отличия? Может быть, в работе самой, в данных, которые ты анализируешь, есть что-то?

Данные очень сильные. То есть отличается то, насколько разнообразные данные, модальности этих данных, комплексность этих данных, степень параметризации, то есть количество параметров, размерность этих данных много десятков тысяч раз меньше, чем в индустрии. Степень шумности, степень комплексности процесса, который ты описываешь, намного сложнее. И это только часть.

Так, окей, данные совсем разные. Но как из-за этого меняется твоя работа? Подходы, которые ты используешь?

Очень часто нам приходится анализировать данные, исходя из каких-то гипотез, а не просто методом поиска, как бы без гипотез. Часто, когда, условно, работаешь в большой технологической компании, у тебя гигантские логи, которые описывают огромное количество параметров поведения людей, и тебе надо что-то оттуда вычленить, осмыслить.

А, и ты формулируешь гипотезу, уже на самом деле просто прогоняешь данные?

А тут тебе надо сначала сформулировать, потому что у тебя вероятность false positive такая высокая, что ты банально не можешь себе позволить вообще что-то найти со статистически значимым уровнем, если ты не сформулируешь заранее гипотезу.

Это раз. То есть тебе надо гораздо большим доменным экспертом быть нужно?

Да, это точно, сто процентов. Поэтому мы всегда работаем в паре с биологами и с врачами. Или если это химическая часть, то более ранее с химиками они работают. Или с патологами. Вообще патологи – это целая гигантская каста.

У нас был эпизод с патологоанатомом, с патоломорфологом, и ссылка на него тоже будет в описании.

То есть тебе обязательно нужна достаточно глубокая степень доменной экспертизы, чтобы понять, чтобы интерпретировать, чтобы сформулировать вот эти гипотезы и так далее. Это меняется. И ещё я бы сказала так, что в какой-то степени есть вот это ощущение, что ты понимаешь, Условно говоря, если ты поменяешь цвет кнопки неправильно и конверсия не в ту сторону пойдёт, экономически это неприятно для сайта, но по большому счёту никто не погибнет. А тут у тебя всё-таки есть понимание того, что ты работаешь не просто с данными, а вообще-то это данные людей, которые болеют часто очень сильными и серьёзными заболеваниями, и это привносит более бережное отношение к ошибке. То есть ты как бы mindful, у тебя есть понимание того, что и данные эти не просто так получились, и твоя ошибка несёт более существенные последствия.

Аня, спасибо тебе огромное, что пришла и уделила время. Это дико интересно. Спасибо тебе большое. Это подкаст студии Либо-Либо. И мы его сделали вместе с сервисом онлайн образования Яндекс Практикум. Над подкастом работали редакторка Маша Агличева, продюсерка Настя Медведева, звукорежиссер Юрий Шустицкий. За джингл спасибо Алексею Зирянскому. Редактор субтитров Т.Горелова Корректор А.Егорова